【本文仅用于科普性质，不用于临床诊疗依据。】
我读小学的时候，有一次晚上发烧，爸妈带我去附近诊所看病，医生说得打青霉素，先让护士做个皮试吧。这是我至今唯一一次做过青霉素皮试，那酸爽，谁打谁知道。从此青霉素皮试在我心里留下了阴影。
后来我进了医学院读临床医学，临床医学有一门必修课叫护理学基础，护理学基础有一项重要内容就是打针。打针共有皮内注射、皮下注射、肌肉注射和静脉注射四种，而其中的皮内注射就是皮试。这门课饶（sang）有（xin）趣（bing）味（kuang）的一点是要求两个人互相练习，轮流练习各种打法，这时候你得祈祷你千万不要遇到一个猪队友，否则你得手臂会被扎得跟吸毒人员似的。待到课程结束之后我才发现，青霉素皮试痛得钻心，其实跟青霉素没啥关系，打生理盐水皮试特么一样痛。
打青霉素之前必须要做皮试，这几乎已经成为了中国人都了解的常识了。然而后来我才了解到，在国外不少国家以及中国的港澳地区，绝大部分患者接受青霉素注射之前，是不做皮试的。
青霉素为什么会过敏？
作为人类医学史上三大经典药物之一，青霉素自从1941年发现之时起就挽救了无数人的生命，尤其是在二战中，更是成为了价比黄金的救命药物。
![]()
（青霉素发现者、英国微生物学家亚历山大·弗莱明，1945年获得诺贝尔生理学或医学奖。）
然而，青霉素在治病救人的同时，不可避免的一个问题就是过敏反应。检测发现”青霉素过敏“的人，在整体人群中的比例可能将近10%。但经过更严格的检验确认，在这些“过敏者”当中，其实只有10~15%的人是真正对青霉素过敏。
我们通常说的过敏，属于超敏反应（hypersensitivity reactions）的一种，超敏反应分为I~IV共四种不同类型，每种的形成机制都不一样。以青霉素过敏比较常见的I型超敏反应（Type 1, IgE-mediated）为例，简单地说分为三步，第一步，身体识别敌人；第二步，敌人再次进入身体，被卫兵发现；第三步，卫兵反应过度，手中的武器把自家城池给炸了。在这里，敌人是抗原，卫兵是IgE，而武器是一些活性物质，如组胺和5－羟色胺等。
![]()
所以在I型超敏反应中，首要因素是识别抗原，然而问题来了——
青霉素本身并不是抗原。
青霉素是属于β- 内酰胺类抗生素，青霉素开环降解之后产生的青霉噻唑与蛋白质结合，生成青霉噻唑蛋白，而青霉噻唑蛋白具有免疫原性，可以导致过敏反应。
![]()
（青霉素分子结构）
因此简单来说，青霉素本身不会导致过敏，导致过敏的是青霉素以外的杂质。因此药品质量控制是关键，如果药品质量控制越严格，产生过敏的概率越小。根据中国一些药品研究的数据，青霉素注射液的杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应率只有0.2%；杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应率为0.43%；杂质平均在76.7μg/g时，过敏反应率则提高到0.74%。
青霉素皮试靠谱吗？
然而，注射前医生无法判断青霉素到底纯不纯，根据中国青霉素注射液的药品说明，为了防止过敏，需要先打皮试。随之另外一个更复杂的问题来了——这是关于假阳性和假阴性的问题。
打个比方，100个人中，有99个好人和1个坏人，阳性的检查是发现到1个坏人，阴性的检查是发现99个好人。而所谓的假阳性，就是发现了50个坏人；所谓的假阴性，就是把100个人都当做好人了。
在实际临床检验当中，由于各种各样的问题，比如操作不规范、结果误判以及试剂本身限制等，大部分检测都存在假阴性和假阳性的可能，包括患者正在服用的一些药物，都可能对于检查结果造成干扰。比如有的患者如果正在服用开瑞坦（氯雷他定），在青霉素皮试中就可能出现假阴性的结果；再比如有些婴幼儿进行皮试，由于皮肤娇嫩，注射后容易出现局部发红，因此出现假阳性的比例也会更高。
在美国、英国、德国等西方国家，患者在接受青霉素注射之前一般是不做皮试的。首先，皮试一般是将药物注射到真皮层以上，药物并不进入血液循环，只对判断青霉素引起的I型超敏反应（速发型）有用，无法预测其他3型较为少见的超敏反应。其次，根据欧洲的一些研究结果，在青霉素皮试中，出现假阳性的比例在9%左右，出现假阴性的比例在2%左右。而这些与真实情况相悖的检查结果，有可能对患者用药指导造成不小的干扰。在青霉素皮试假阴性的患者中，有一小部分在后续的青霉素注射中可能会出现严重不良反应，这个比例占总体人数在0.02%左右；而在未皮试的患者中出现严重不良反应的概率，大约为0.02%~0.04%之间，两者比例相当，提示皮试并不能带来更多益处。
在美国，如果患者需要注射青霉素，医生会仔细询问患者的既往史，如果既往出现过喉头水肿或者过敏性休克等严重副作用（life-threatening reactions）则禁止再使用青霉素。注射青霉素的安全做法是，首次注射必须由医生执行，一般选择逐级剂量注射（graded-dose），首次剂量通常是标准剂量的1/100；如果30分钟之后患者反应良好，则选择全剂量注射。后续的注射和观察则由护士进行，治疗室里同时准备好地塞米松和肾上腺素等急救药物及设备以应对紧急情况。
![]()
（二战中的青霉素注射，图片来自Science Photo Library。）
为什么要关注青霉素皮试假阳性的问题？
对于青霉素皮试提示阳性的患者，很多医生的做法是放弃青霉素，考虑广谱抗生素。但是实际上，对青霉素并非真正过敏的人占了皮试阳性者的90%，另外即便是对于真正过敏者来说，80%在十年后会对青霉素脱敏。而对于假阳性者来说，放弃青霉素，使用其他类型的广谱抗生素可能存在三个风险：
1. 降低治疗效果
2. 提高医疗支出
3. 提高细菌耐药风险
展开来说，第一，对于一些疾病（例如梅毒）来说，青霉素是首选，如果因为假阳性问题放弃青霉素，替代药物的效果可能不如青霉素；第二，青霉素是目前最物美价廉的抗生素之一，很多广谱抗生素的价格都高于青霉素；第三，人体内本身有很多细菌，这些正常菌群本身对于人体是有益的，滥用广谱抗生素首先可能造成菌群失调，再者提高细菌的耐药性，例如前几年出现的NDM-1超级细菌，几乎对所有抗生素耐药。
因此确认患者是否是真的对青霉素过敏，无论对于临床用药、公共卫生预防还是社会经济负担都有重要的意义。青霉素过敏本身是一项复杂的病理生理反应，即便是在医学高度发达的几天，我们仍然无法做到100%准确预测，医生和科研人员能做的，一是努力提高药物纯度，二是通过大规模的临床研究证据去制定风险更低的治疗指南。
最后，相比于青霉素过敏，我想中国另外一类药品的过敏问题才是更值得人们去关注的——
中药注射剂。
参考资料：
刘晔, & 任吉民. (2004). 青霉素过敏反应研究. 河北医药, 26(1), 35-36.
Montanez, M. I., Torres, M. J., Perezinestrosa, E., & Blanca, M. (2011). Clarification concerning amoxicillin skin testing. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 128(3).
Solensky, R. (2014). Penicillin allergy as a public health measure.. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 133(3), 797-798.
http://www.cdc.gov/getsmart/week/downloads/getsmart-penicillin-factsheet.pdf
Rosenfield, L., Kalicinsky, C., & Warrington, R. (2015). A retrospective comparison of false negative skin test rates in penicillin allergy, using pencilloyl-poly-lysine and minor determinants or penicillin g, followed by open challenge. Allergy Asthma & Clinical Immunology, 11(1), 1-6.
Gonzalezestrada, A., & Radojicic, C. (2015). Penicillin allergy: A practical guide for clinicians.. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 82(5).
感谢我在盛诺一家的同事王舜医生以及张雪莹为本文提供的宝贵意见和建议。 |
|
转播
