现在艾滋疫苗研究到什么程度？

据说加大西安家略大学已经差不多完成了完成到几期？什么时候上市？手世界卫生组织说2030年消除艾滋是什么意思。。？控制传染还是攻克或者是发明疫苗？

有关回应 · 2021-5-31 14:25:51

我推荐你看今年的HIVR4P研讨会。Huge diversity in current HIV vaccine research, Research for Prevention conference hears这个网页提供了多个关于HIV疫苗研制的presentation的链接（在最下方Reference栏那里）。第一份presentation：Tomaras G. Overview of Humoral and Cellular Immune Responses to HIV Vaccination（HIV Research for Prevention 2016）就是介绍了HIV疫苗的研究方向。

简单的说，目前HIV疫苗的研究方向大致有三条。第一条，诱导人体免疫系统产生“广谱中和抗体”。这条路也是目前HIV疫苗研究最热门的方向，被演讲者称为“金标准”。第二条，诱导人体产生细胞免疫，产生杀伤性T细胞。第三条，诱导人体产生广谱非中和抗体，利用“抗体引起杀伤性细胞”（ADCC）来预防HIV。2012年在泰国进行的RV144就是这个思路，RV144也是第一个有效的HIV疫苗。

首先介绍一下“广谱中和抗体”。中和抗体和一般的抗体不同的是，中和抗体不仅能和抗原结合，还能使结合的抗原失去其原有的功能。比如HIV的糖蛋白一旦被广谱中和抗体结合了，就会失去感染细胞的能力。而广谱中和抗体可以中和大量的HIV变种。比如VRC01可以中和90%，PGDM1400可以中和80%，而N6可以中和98%！广谱中和抗体能中和这么多HIV的变种，是因为它们可以识别HIV糖蛋白保守的抗原表位（epitope），如下图所示：

HIV是一种变异能力很强的病毒，它的糖蛋白Gp120和Gp41经常变异使抗体失效。但无论怎么变异，HIV必须保留感染T细胞的功能。这就使得HIV糖蛋白的某些表位对变异容忍较低。比如和CD4受体结合的位点（CD4bs）就必须保持和CD4受体结合的能力。所以目前中和能力最强的抗体VRC01，N6都是和这个位点结合的，它们的结构和CD4受体很相似。目前人们发现了4类广谱中和抗体的结合位点：CD4bs，V3 Glycan，V1V2 loop，MPER，如上图所示。此外近两年新的位点“Gp120-Gp41 interface”也被发现了，并发现了一系列的新的抗体。

广谱中和抗体并非一开始就这么热门。尽管人类的抗病毒疫苗比如乙肝疫苗，狂犬疫苗大部分都是依赖中和抗体的，但HIV由于变异性太强，一开始人们发现的中和抗体比如b12，4E10中和能力很差，要很高的浓度才能中和，而且还会引起自身免疫反应“auto immunity”。这使得体液免疫在HIV疫苗的研制一直处于冷门地位。事情的转机出现在2010年左右（Burton D. Progress in neutralising antibody-based HIV vaccine design HIV Research for Prevention 2016），这一年发明了一种技术，可以把产生广谱中和抗体的HIV感染者的B细胞分离出来。这项技术的出现极大的提高了寻找广谱中和抗体的效率，而VRC01就是人们发现的第一个广谱中和抗体。VRC01的发现掀起了新一轮的发现广谱中和抗体的热潮，在那之后一系列的强效的广谱中和抗体和新的结合位点被发现。这些广谱中和抗体有很强的中和能力，只要很低的浓度就能中和大部分的HIV，如下图所示：纵坐标是中和百分比，横坐标是中和浓度。

广谱中和抗体的发现使得HIV疫苗具有了理论上的可能。实验中人们给猴子注射广谱中和抗体，之后给猴子接种10倍于高危行为传播的HIV的浓度，实验中的猴子都没有感染上HIV。这说明诱导人体产生广谱中和抗体来预防HIV的感染是可行的。然而，这些广谱中和抗体实在是太难产生了，它们普遍携带80~100个突变，而普通抗体也就15~20个突变。HIV是一种非常狡猾的病毒，它的保守位点都藏在隐蔽的地方，抗体难以企及，周围有一圈厚厚的糖网来遮蔽。这使得天然的HIV抗原的免疫原性很差。所以现在如何让人体免疫系统产生广谱中和抗体成为HIV疫苗研制的重中之重。科学家提出了多种设想，比如每次注射不同的抗原诱导人的抗体往广谱中和抗体的方向变异（如下图），还有就是改造天然的HIV抗原提高它的免疫原性（http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867416310546）。

然后我介绍一下细胞免疫这条思路。由于本人对这个领域不太关注，我就不展开写了。细胞免疫很长时间一直是HIV疫苗研究的主流，因为那时候广谱中和抗体还未发现。细胞免疫主要的思路就是激发CD8+T细胞，也就是CTL来杀伤被HIV感染的细胞。但细胞免疫的问题是尽管早期的疫苗成功的激活了细胞免疫，这些并没有提高保护率。甚至有时候疫苗还起反作用，反而提高了感染率。因为HIV感染的是CD4+T细胞，疫苗如果激活了CD4+T细胞反而给HIV提供了更多的宿主。所以细胞免疫这一块进展一直十分缓慢。不过2013年某个组（http://www.nature.com/nature/journal/v502/n7469/full/nature12519.html）用巨细胞病毒载体（CMV）的HIV疫苗成功的让50~60%的猴子清除了体内的HIV。这些猴子被HIV感染后能迅速清除HIV至不可探测的程度。之后HIV偶有反弹但很快就被压制下去。这个结果已经被多个动物实验重复出来。

细胞免疫还有一个用途是可以作为治疗性疫苗，激活患者的免疫系统消灭HIV的宿主细胞，配合其它药物来达到治愈的目的。目前相关研究正在进行中，之前英国声称治愈HIV的试验就用到了MVA载体的HIV疫苗（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02336074）。

最后我介绍一下利用ADCC的HIV疫苗的思路。首先介绍一下什么是ADCC。CTL可以清除被病毒感染的细胞，ADCC也是清除被病毒感染的细胞，但它不是借助T细胞，而是通过抗体来实现。人体有大量的“自然杀伤细胞”（NK cell），这些NK细胞也和T细胞一样有细胞杀伤的功能，但它们没有特异性。那什么时候NK细胞会杀伤病毒感染的细胞呢？就是当这些细胞表面被抗体附着的时候，NK细胞会识别抗体附着的细胞，然后杀死这些细胞，这就是ADCC的原理，如图所示：

HIV这些病毒感染细胞之后会在细胞表面表达病毒的糖蛋白Gp120，Gp41。而抗体可以结合这些糖蛋白。一旦结合了就相当于标记这些细胞为“敌人”，吸引NK细胞来杀伤。由于NK细胞的杀伤不依赖抗体的中和能力，非中和抗体也可以诱导ADCC的产生。这样只要抗体能结合广谱的HIV抗原，即便没有中和能力也能杀伤HIV感染的宿主细胞。不过抗体结合抗原也会诱导巨噬细胞的吞噬，而被非中和抗体附着的HIV仍然有感染巨噬细胞的能力，因此现在有研究怎样让抗体尽可能诱导ADCC而非吞噬作用。

2012年在泰国进行的RV144实验是第一个表现出保护作用的HIV疫苗实验。实验中疫苗产生了30%的保护能力。尽管这个保护率太低不具有实用性。实验结果的分析表明产生保护作用的是V1V2非中和抗体产生的ADCC作用。该实验组基于这个原理又进一步改进实验，改进后的实验HVTN702，HVTN100在南非进行，实验结果预计2020年出来。

需要说明的是这三条思路并非是互斥的。比如广谱中和抗体就可以和ADCC结合。如果一个抗体能中和80%的HIV，结合99%的HIV，那么80的HIV可以直接中和，剩下的HIV可以通过ADCC来预防。我对V1V2抗体非常期待，这种抗体只要很低的浓度就能中和，而且可以诱导产生ADCC。

有关回应 · 2021-5-31 14:25:52

联合国艾滋病规划署（UNAIDS）提出的目标：2030年消灭艾滋病。
但不要误会，这里的消灭不是天花病毒那样式的彻底消灭（没人再感染天花病毒），联合国艾滋病规划署（UNAIDS）将“消灭”定义为艾滋病相关死亡和新增感染者比目前减少90%。
目前看，全人类仍在努力实现“消灭艾滋病”的上一个目标：即2020年能实现“三个90%”（90%的感染者知道自己的感染状况，90％已经诊断的感染者接受抗病毒治疗，90％接受抗病毒治疗的感染者病毒得到抑制）的防治目标。
2020年能实现“三个90%”，那2030年消灭艾滋病的“小目标”有可能会实现。
1981年HIV被发现以来，学术界和产业界谁都想研发一款艾滋病疫苗，谁能研发出来一定是诺贝尔奖了，“富可敌国”肯定的。可大家这一想就过了30多年，投入了巨额经费和人力，至今没人能搞出来。但在近几年，艾滋病疫苗的研究工作已经很接近“突破”了。
艾滋病疫苗是一种通过驱动人体免疫系统来预防和治疗病毒感染的生物制剂，开发方向主要有两个：预防性疫苗和医疗性疫苗。预防性艾滋病疫苗主要是在HIV阴性人群中使用，帮助用来预防健康人体感染HIV。而治疗性艾滋病疫苗是用来治疗HIV感染的疫苗，主要在HIV阳性的人群中起到治疗或辅助药物治疗的作用。
自2000年至2015年，全球在预防HIV感染的生物医学技术领域共投资了163.78亿美元。其中，投资艾滋病预防疫苗119.32亿美元，局部用杀微生物剂28.46亿美元，HIV暴露前预防4.39亿美元，治疗作为预防4.83亿美元，预防HIV母婴垂直传播3.56亿美元，成年男性包皮环切术2.09亿美元，HSV-2疫苗0.94亿美元，女用避孕套0.19亿美元。我国的艾滋病疫苗研发起步很晚，2008年科技部和卫生部启动了与艾滋病防治有关的国家科技重大专项，2015年我国政府投入约700万美元用于艾滋病疫苗研究。讲真的，疫苗是拿钱堆出来的，没有巨额资金投入，想“突破”太难。

早在1987年，美国就开始试验首个AIDS疫苗，一直到1998年6月，美国VaxGen公司将世界上首个候选AIDS疫苗SIDS VAX投入到 III 期临床试验(采用蛋白质初免方法)，最终试验证明无效。
2003年10月，美军方和泰国政府合作的候选艾滋病疫苗RV 144在泰国进入 III 期临床试验。2009年9月，美军方和泰国联合宣布，临床试验表明RV 144能使健康人体感染HIV的风险降低31%，RV 144是世界上第一个具有一定免疫效果的AIDS疫苗，假如将风险从31%降低到90%以上，距离消灭艾滋病真的就不远了。
根据国际艾滋病疫苗促进组织的研发数据，截止到2017年4月3日全世界已经有43个艾滋病候选疫苗进入到了临床试验阶段，其中临床 I 期有31个，临床 I / II 期有3个，临床 II 期有8个，临床 III 期有1个。近年来，对“广谱中和抗体”的研究取得了部分成果，进入到临床 II b期的AMP候选疫苗，以及新发现的能强效中和98%的接受测试HIV病株的N6抗体被专家寄予厚望。

现阶段，最可能成功的艾滋病预防疫苗是HVTN 702，目前已经进入临床 III 期，作为RV 144疫苗的改进型，很有希望将HIV感染风险从31%更进一步，最终实验结果会在2020年对外公布，很值得期待。
以上~
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有关回应 · 2021-5-31 14:25:53

2021年2月24日，国际艾滋病疫苗倡议协会（IAVI）和Scripps研究所联合宣布，一项针对一种预防HIV感染的新型疫苗策略的第一阶段临床试验已经取得了非常有希望的结果，97%接种者出现针对性的免疫反应。
这条新闻的出现，又燃起了HIV疫苗诞生的新希望。
而在2020年2月份，被称为HIV疫苗“希望之星”的HVTN702疫苗宣布失败，投入了1.04亿美元评估该疫苗的实验提前终止，因为Ⅲ期临床实验结果显示: 129名疫苗接种者感染 HIV，123 名安慰剂接种者感染 HIV。有史以来唯一可提供一定防护力（保护效果为31%）的HIV疫苗方案彻底失败。

南非的一名妇女在2016年首次推出HVTN 702试验中接受了试验性HIV疫苗。加洛图片社/时代报/杰基·克劳森/盖蒂图片社没想到一年后的今天，我们就迎来了新的突破。此次研究成功找到了刺激机体特定免疫细胞的方法，以产生所需要的抗体。诱导中和不同种类HIV的抗体(称为广谱中和抗体)一直是研究HIV疫苗的重大难点之一，迄今为止仍未有HIV疫苗能够诱导产生此类抗体。此次试验的成功预示着HIV疫苗可以利用此技术来尝试诱导广谱中和抗体。
从上世纪90年代开始，科学家就一直寻求研制HIV疫苗的方法，据全球临床研究数据库的数据，目前在试的艾滋病疫苗临床试验项目约10项，全球与HIV相关的临床试验有7815项。但至今还没有研制成功的疫苗。
经过这么长时间的努力，目前的HIV疫苗研发是什么情况呢？主要分为以下三个方向：
[h1]01. 诱导体液免疫[/h1]体液免疫就是我们常说的抗原抗体反应。通俗来说，就是我们人为给机体的“警察系统”（免疫系统）传送“罪犯”（抗原）的特征，这样就可以组织专门的队伍（抗体）来识别并击毙罪犯。
但是目前此条方向所研究的疫苗保护力度太低，最高保护力也才只有6%而已，远远达不到保护的作用。为什么这条研究方向这么困难呢?因为HIV的变异频率很高，而且变种之间还可以发生重组，目前我们所诱导的抗体不能全部识别出这些HIV。
相关研究表明，在异性传播中，80% 有效感染是由单个病毒引起的，所以抗体识别的广度就成为了疫苗研制的障碍。
约有10%~30%的HIV患者在感染3年后体内可产生“广谱中和抗体”，这是机体与病毒长期相互作用的过程中训练出来的 “特种兵”，以一敌百可以击毙不同种类的HIV。这也是体液免疫疫苗方向科学家们最想诱导出来的抗体，不少科学家认为，只有先实现刺激特定免疫细胞的困难技术才有希望诱导出该抗体。
正如我们前面那所介绍的，刺激特定免疫细胞的实验已经获得成功，下一步就是结合此技术设计HIV疫苗，验证是否能够诱导出广谱中和抗体。这是诱导体液免疫疫苗的一个里程碑式的进步。
[h1]02. 诱导细胞免疫[/h1]在体液免疫接连失败后，研究人员开始将目光转向细胞免疫。
不过，此方向的疫苗后来的结果显示反而会增加HIV感染的风险，这是因为诱导细胞免疫需要刺激T细胞，HIV感染的也是T细胞，刺激增多的T细胞反而给HIV感染提供了机会，所以类似的临床试验都被叫停了。
[h1]03. 初免-加强策略[/h1]HIV疫苗的研究进程是从专注于诱导体液免疫到诱导细胞免疫，再到诱导体液、细胞双重免疫。
现在HIV疫苗的研究主要集中在诱导更为均衡的体液和细胞免疫应答上，被称为“希望之星”的HVTN702就是如此，先进性4针初级免疫，在进行2针加强免疫，在接种后 12 个月时疫苗保护效力为60% ，接种后 3. 5 年保护效力下降至 31% ，这是迄今为止唯一具有保护效力的艾滋病疫苗。不过残忍的现实是，在大规模的三期临床实验中，此疫苗在去年被证明是无效的。HIV疫苗研制几十年还没获得成功，究其原因是HIV感染的免疫保护机制仍有很多未解之谜，但是我们一直在进步。
去年艾滋病专业公司ViiV Healthcare发布的一项研究结果表示，每两个月注射一次长效抗逆转录病毒药物卡博替加韦(cabotegravir)，在预防感染HIV的效果上均优于每日口服PrEP（暴露前预防药物）。在我们拥有有效的疫苗之前，该方法可能会替代疫苗使用。
艾滋病疫苗的研发仍需要在不断尝试的过程中调整方向，然后继续前行，我们相信，它的到来离我们越来越近了。

参考资料：
1.https://www.sciencemag.org/news/2020/02/another-hiv-vaccine-strategy-fails-large-scale-study
2.https://medicalxpress.com/news/2021-02-experimental-hiv-vaccine-primed-immune.html
3.李薇,徐静. 艾滋病疫苗研究进展[J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2020,07:563-568.

有关回应 · 2021-5-31 14:25:54

现在的时间节点已经研发出来了。7月份研究出来，不知道为啥8月才推送消息。

有关回应 · 2021-5-31 14:25:55

2021.2.6

https://www.zhihu.com/video/1341425286219657216

现在艾滋疫苗研究到什么程度？

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