印度的变异病毒会导致现有所有疫苗都失效吗？

有关回应 · 2021-5-25 14:45:51

关于印度变异体，被问得比较多的几个问题，一个是是否会导致疫苗无效，另外一个是传说中导致鼻咽拭子假阴性是否是真的？

第一个可以看子陵的微博，他写的比较详细了。Sina Visitor System

第二个我之前在写法国变异体的时候有说过，这是当时腾讯较真的约稿。
法国发现新的变异新冠病毒，核酸检测查不出，是真的吗？

这里概括一下要点。

一
根据目前的研究，印度变异体（B.1.617）的S蛋白上出现L452R和E484Q突变（注：南非变异体是E484K）.

剑桥大学Gupta实验室的血清学检测结果发现，印度变异体的两个突变都会导致BNT162b2疫苗接种者血清中和活性下降（4倍 & 6倍），但是双突变加一块还是下降4倍，不如南非变异体E484K的下降10倍（图1）。

因此印度变异体的免疫逃逸能力很可能不如南非变异体，鉴于BNT162b2疫苗在南非的临床试验证实对南非变异体仍然保持很高的效力，可以推测疫苗对印度变异体应该有效，加快接种速度是关键。

二
关于鼻咽拭子假阴性方面。实际上不只是印度变异体，各国的的核酸检测都出现过很多的假阴性，这跟检测原理有关。

之前一些研究发现，即便是野生毒株，即便是住院患者，单次鼻咽拭子的阳性率也不超过80%。这跟取样时间、取样方式和病毒载量等都有密切关系（图2）。

但无论是哪种新冠病毒变异体，突变到目前逃逸试剂盒检测，目前来看概率还是非常低的。

实际上目前新冠病毒核酸检测试剂盒都是以ORF1a/b为最主要目标基因（一些厂商会再加上N、E或S基因），而ORF1a/b基因为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）基因所在区域，编码RNA聚合酶（图3），负责病毒核酸复制——这是一个相对保守的区域。

「相对保守」的意思就是，病毒突变对它的影响很小。

假阴性归根到底是检测的问题，跟变异体关系不大。

所以对于印度变异体，需要加大核酸检测力度，加快疫苗接种速度，再一个就是严格做好社会防控措施，再来一波几百万人去恒河水朝圣的事情，有效率100%的疫苗都不可能力挽狂澜。

有关回应 · 2021-5-25 14:45:52

————以下是原回答————
老夫来提供一份样本量特别小的真实世界数据吧[sup][1][/sup]：

新加坡陈笃生医院的院感事件。
测序结果已经出来了，正是B.1.617.2。
截止5月12日，一共确诊44例，其中9例已完成两针接种。
以上9例全部无症状或轻症，全部无需吸氧。
另外35例未接种或未完全接种的病例，则由6例需氧气支持，2例进了ICU，1例已挂。
对此，新加坡卫生部长颜金勇的评价是：

“While the numbers are too small to draw firm conclusions, the findings do indicate that vaccination provides critical protection even against COVID-19 variants,” said Mr Gan.

[url=https://www.zhihu.com/zvideo/1376381949007818752][/url]

另外，新加坡另外一起正在调查中的聚集性感染，樟宜机场3号航站楼事件，测序结果也是B.1.617.2。确诊病例接种比例目测超过9成。但症状评估还没公布，可能要过几天才能吃瓜……

————2021年5月22日第一次更新————
说好的樟宜机场3号航站楼感染群，瓜终于熟了，可以吃了：

图一，来源：海峡时报

这个感染群于5月5日检出首例阳性者；
截止5月21日，共检出43位机场工作人员和61位关联病例，计104例；
源头据称是4月29日某机场清洁工在三号航站楼高风险区与某些来自南亚国家的阳性旅客发生密接；
本感染群扩散的原因则据称是三号航站楼地下二层的food court发生了交叉感染；
本感染群中共有37位病例在确诊两周前完成两针接种；
另有3位病例在确诊两周之内刚完成两针接种（此时疫苗尚未完全生效）；
以上40位病例的平均年龄为51.2岁（最小27岁，最大88岁）；
以上40例全部为无症状或轻症，全部无需吸氧；
接种过两针疫苗的病例仍有可能造成继发感染；
甚至，接种过两针疫苗的病例仍有可能感染其他接种过两针疫苗的病例

详细数据见这里：

有关回应 · 2021-5-25 14:45:53

现在印度目前被被告的病毒突变有，一种有E484Q和E484K等几个突变会导致病毒具有免疫逃逸的能力，但逃逸能力有限。并不会导致现有疫苗完全失效的程度。
但未来这么养蛊养下去就不确定了。但是我们现在也在针对这些突变在研发新的疫苗了。这就是一场魔高一尺道高一丈的生物竞赛。

有关回应 · 2021-5-25 14:45:54

不断出现的SARS-CoV-2突变体究竟对疫苗有何影响？
疫苗是否有效？
哪些疫苗效果最好？

随着新型冠状病毒新变体的不断出现，最初对新冠肺炎疫苗发展的乐观前景有所变化，即接种新冠疫苗能遏制大流行吗？我们如何才能最好地优化有限的疫苗供应，以及未来的新冠肺炎疫苗应该是什么样子？
在新型冠状病毒大流行最初的恐惧和不确定性中，人们对疫苗寄予了巨大的希望，并且在2020年疫苗的开发正以前所未有的速度进行着。其中第一批临床试验于2020年3月开始，即针对莫德纳的mRNA-1273基因疫苗，而第一批疫苗许可证于也在同年的12月被授予，即莫德纳和辉瑞生物技术公司的基因疫苗以及阿斯利康的腺病毒载体疫苗。
根据早期的报道，SARS-CoV-2的突变率缓慢，每月约累积两次突变，这支持了接种疫苗可能为大流行提供长期解决方案的早期希望。然而在2020年中旬，有传闻称一些个体出现了病毒的慢性脱落，随后又有病例报告称，在免疫抑制状态下，慢性感染的个体出现了多重突变的病毒。研究发现，这些突变经常发生在新型冠状病毒的刺突蛋白，例如在刺突蛋白的受体结合结构域（RBD）中的位置E484，目前已经发现会影响多个单克隆抗体的结合，并且还会逃逸恢复期血清的中和作用。因此，接种新冠疫苗是否还能遏制住大流行是一个重要的问题。
B.1.1.7（501Y.V1）变体于2020年下半年出现在英国，首个序列于2020年9月检测到【1】。该变体有8个S蛋白突变。唯一的RBD突变是N501Y，它能增加与宿主细胞受体ACE2的结合。之后的流行病学分析也很快确定B.1.1.7突变体更容易传播【2】。迄今为止，B.1.1.7变体已在全球范围内传播，并且在英国和美国也出现了E484K突变。据估计，这种E484K突变病毒对接种辉瑞生物技术公司基因疫苗的个体免疫血清的敏感性降低了6倍左右，对恢复期血清的敏感性降低了11倍左右【3】。
B.1.351和P.1变体也称为501Y.V2和501Y.V3，分别出现在南非和巴西，三个重要的突变位点N501Y、E484K和K417N/T使得其对疫苗诱导血清和恢复期血清的易感性显著降低。令人担忧的是，有证据表明N501Y和E484K等突变发生了趋同进化，这些突变不仅发生在上述突变体中，而且在其他令人担忧的变异中，如菲律宾的P3、美国的B.1.526以及英国和西非的B.1.525。
除了这些RBD突变之外，SARS-CoV-2在进化中一个被忽视的领域与尖峰蛋白氨基末端结构域（NTD）突变的重要性有关，因为在B.1.351中有242个碱基对缺失，以及在B.1.1.7中有H69/V70和Y144缺失。NTD的另一个突变L18F在B.1.1.7中的频率也在增加，并在B.1.351突变体中发现。这些NTD突变可降低对中和抗体的敏感性；虽然H69/V70的缺失似乎并不能产生抗体逃逸，但它可能使SARS-CoV-2更容易在RBD发生逃逸突变，如水貂相关突变Y453F【1】。
以上给我们带来了一个重要的问题，即是否可以使用疫苗接种来预防这种能够增加其感染优势的病毒变异体？例如，位于尖峰蛋白S2域的D614G突变，该突变在2020年初被发现，并且在几个月内就扩散到全球。目前D614G突变几乎出现在所有新感染病例中。此外，体外中和试验表明，在这些变异体中，大多数都能够降低了对疫苗诱导血清和恢复期血清的敏感性。到目前为止，对于它们如何影响疫苗的效价还不是很清楚，以及哪些疫苗已经在三种主要变异体（B.1.1.7、B.1.351和P.1）传播的人群中进行了测试也不知晓。
但越来越多的数据显示，在这些情况下，所有疫苗都可以显著预防严重感染和死亡，尽管在预防无症状传播和轻中度疾病具有不确定性。例如，在南非中位年龄为30岁的年轻人群中，阿斯利康的ChAdOx1疫苗对与B.1.351变异体相关的轻中度疾病仅显示出10%的保护作用【5】。相比之下，在英国，ChAdOx1对B.1.1.7（包括无症状感染）的保护率为75%；而Novavax疫苗，在南非显示出约50%的抗感染保护（主要是B.1.351变异体），在英国显示出86%的抗感染保护（主要是B.1.1.7变异体）【6】。在接种疫苗后29天进行的评估显示，强生的腺病毒载体疫苗在南非（以B.1.351变异体为主）对中重度疾病的保护率为64%，在美国（主要是带有D614G的变异体）对中重度疾病的保护率为66%【7】。据报道，辉瑞公司的BNT162b2基因疫苗对B.1.351的效力低于对非B.1.351变异体的效力【8】。在巴西，75%的感染是P1变种，CoronaVac / Sinovac灭活病毒疫苗对症状性感染的疗效估计约为50% 【9】。
总之，鉴于现有和潜在的病毒变异体，我们仍然需要更多关于由当前新冠疫苗提供的对感染和疾病的保护信息；还需要进一步研究T细胞介导的免疫作用及其在选择病毒变异体中的作用。另一个关键问题是，我们是否需要尽早开发和实施转基因疫苗？事实上，美国国立卫生研究院最近资助了一项关于mRNA-1271.351疫苗的安全性和免疫原性研究，该疫苗是针对南非出现的B.1.351变体设计的，包括E484K、K417N和N501Y突变。然而，需要纳入改良疫苗的突变是有争议的，世界卫生组织应尽快更新指南。鉴于目前全球疫苗覆盖率进展缓慢，很多人认为将第一次和第二次剂量之间的给药时间从4周延长至12周是有利的。然而，单剂量基因疫苗接种的数据表明，在老年人（80岁以上）中，这将导致相当大比例的人在另外8周内不具有保护性水平的中和抗体【10】。最后，我们还需要考虑如何保护那些免疫抑制的个体免受新型冠状病毒变异的影响，这些个体甚至在注射两剂疫苗后也不能产生反应。
撰文、编译：XZ
制版：则
参考文献：
1.Kemp, S. A. et al. Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 spike deletion H69/V70. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.14.422555 (2021).
2.Volz, E. et al. Assessing transmissibility of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-021-03470-x (2021).
3.Collier, D. A. et al. Sensitivity of SARS-CoV-2 B.1.1.7 to mRNA vaccine-elicited antibodies. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03412-7 (2021).
4.Cele, S. et al. Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 from neutralization by convalescent plasma. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03471-w (2021).
5.Madhi, S. A. et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102214 (2021).
6.Shinde, V. et al. Preliminary efficacy of the NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.25.21252477 (2021).
7.Sadoff, J. et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101544 (2021).
8.Kustin, T. et al. Evidence for increased breakthrough rates of SARS-CoV-2 variants of concern in BNT162b2 mRNA vaccinated individuals. Preprint at medRxiv.
https://doi.org/10.1101/2021.04.06.21254882 (2021).
9.Hitchings, M. D. T. et al. Effectiveness of CoronaVac in the setting of high SARS-CoV-2 P.1 variant transmission in Brazil: a test-negative case-control study. Preprint at medRxiv.
https://doi.org/10.1101/2021.04.07.21255081 (2021).
10.Collier, D. A. et al. Age-related heterogeneity in immune responses to SARS-CoV-2 vaccine BNT162b2. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.03.21251054(2021).
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-021-00556-5

有关回应 · 2021-5-25 14:45:55

日前，世界卫生组织（WHO）宣布，将最初在印度发现的新冠突变病毒株B.1.617列为关注新冠变体（variant of concern，VOC）。将B.1.617列为VOC意味着WHO认为，这一突变株可能在传播性、致病性或免疫逃逸能力方面强于野生型新冠病毒，值得在全球水平进行关注。
[h1]疫苗接种者和COVID-19康复患者血清对B.1.617的中和能力如何？[/h1]疫苗能否对B.1.617产生保护作用可能是人们最关心的问题之一。此前，印度Bharat生物技术公司（Bharat Biotech）和印度医学研究理事会-国家病毒研究所（ICMR）的研究人员在预印本网站bioRxiv上发布的研究显示，接种印度生产的灭活新冠疫苗COVAXIN的志愿者中，血清对B.1.617的中和能力虽然与野生型相比有所下降，但是几何平均滴度（GMT）下降倍数为1.95倍。这些数据显示B.1.617虽然具有一定的免疫逃逸能力，但是已有疫苗仍然可能对它产生防护效果。
近日，美国的一支联合团队在bioRxiv上发布了对COVID-19康复患者，和两种不同mRNA新冠疫苗接种者血清对B.1.617.1的中和能力的研究。实验结果发现，平均来说，康复患者和疫苗接种者血清对B.1.617.1的中和能力与野生型病毒相比降低了6.8倍。不过，79%（19/24）的康复者血清和所有疫苗接种者血清仍然能够中和B.1.617.1突变体。研究人员表示，这意味着这两款mRNA疫苗带来的免疫力仍然很可能对B.1.617.1突变体产生保护效果。

▲康复患者血清和mRNA疫苗接种者血清对野生型新冠病毒（WA1）和B.1.617的中和能力比较（图片来源：参考资料[6]）《自然》发表的文章表示，由于疫苗能够激发人体产生大量的抗体，因此中和抗体滴度的降低并不见得会显著影响疫苗的保护能力。此前针对B.1.351突变体的研究也显示，虽然它能够导致中和抗体中和能力的显著降低，但是在临床试验中，仍然有多种疫苗能够对它具有高度的保护能力，尤其是在预防严重疾病方面。

参考资料：[1] Coronavirus variants are spreading in India — what scientists know so far. Retrieved May 11, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-01274-7[2] WHO将去年12月首次在印度发现的B.1.617列为全球关注新冠变体. Retrieved May 11, 2021, from https://cn.reuters.com/article/who-india-health-coronavirus-0510-tues-idCNKBS2CS02A[3] Ferreira et al., (2021). SARS-CoV-2 B.1.617 emergence and sensitivity to vaccine-elicited antibodies. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2021.05.08.443253[4] Hoffmann et al., (2021). SARS-CoV-2 variant B.1.617 is resistant to Bamlanivimab and evades antibodies induced by infection and vaccination. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2021.05.04.442663[5] SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Retrieved May 11, 2021, from https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/984274/Variants_of_Concern_VOC_Technical_Briefing_10_England.pdf[6] Edara et al., (2021). Infection and vaccine-induced neutralizing antibody responses to the SARS-CoV-2 B.1.617.1 variant. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2021.05.09.443299.

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