假如新冠疫苗研制成功，而病毒发生了变异，那么疫苗还有效吗？

或者效果会不会打折，需不需要重新研制疫苗？

有关回应 · 2021-5-25 14:31:31

如果病毒发生变异，国产疫苗可能会有机率产生ade效应

有关回应 · 2021-5-25 14:31:30

题主三月份的提问，没想到真的发生了，12月19日，英国政府确认出现新冠病毒变异。

官方表示尚未有证据显示该变异病毒会导致更高的死亡率，或会影响疫苗和治疗药物效果。
但剑桥大学治疗免疫学和传染病研究所的古普塔教授表示：“如果我们让它有发生更多突变的机会，那就得开始担心了……这种病毒可能正走在逃逸疫苗的路上，它已经朝着那个方向迈出一步了。”
世卫组织还表示新冠病毒变异速度比流感病毒慢，苗酱猜想流感病毒我们已经可以做到定期更新，相信新冠疫苗也是容易做出调整的。

有关回应 · 2021-5-25 14:31:29

新冠病毒变异的新闻又刷了媒体的屏。上周英国科学家证实，伦敦发现的一种新冠病毒新变种的传染性比普通新冠病毒高出70%。12月19日，世界卫生组织对此表达关注。
消息传出后引起世界范围内的恐慌，即便是在远隔重洋的中国，百姓也出现了一定程度的紧张。
新冠病毒是RNA病毒，变异快是这类病毒的特点之一。但从过去一年疫情中的变异情况看，这种病毒相对稳定，不像艾滋病毒那么“瞬息万变”。而目前发现的变异多是“无义”的，就是说多数RNA序列的变异并没有最终导致表达的蛋白质序列发生改变。对变异的关注点集中在新冠病毒的刺突蛋白上，这是因为刺突蛋白决定了感染效率，多个疫苗也是针对刺突蛋白开发的。
这次英国发现新变异之前，有一个变异早就被关注，就是因为发生在刺突蛋白上。今年1月份在中国和德国就发现了这个变异，刺突蛋白的第614位氨基酸，由于复制错误改变了该病毒RNA编码中的一个核苷酸，导致614位的天冬氨酸（D）被甘氨酸（G）取代。
所幸，该突变不仅没有逃逸辉瑞已上市的疫苗的攻击，反而让这款疫苗对变异毒株更有效。
英国刚发现的变异目前还没有系统研究资料公布，尽管有证据显示该变异导致病毒传播能力更强，但并未表现出其致死率更高。
现在真正需要关注的是它是否会导致疫苗失效。新变异有17处突变位点，其中N501Y点突变和H69/V70缺失突变都发生在刺突蛋白上。变异发生在刺突蛋白上意味着有可能逃逸疫苗。除了灭活疫苗，目前已经上市的mRNA疫苗和正处于临床试验阶段的腺病毒疫苗和重组基因工程疫苗，几乎都是以刺突蛋白作为抗原。
目前的判断，该变异导致病毒逃逸疫苗的可能性不高。
但从进化角度看，将来新冠病毒出现逃逸当前上市疫苗的变异一点都不奇怪。一旦有这一天，mRNA技术的先进性会再一次被证明——mRNA疫苗最大的优势是其研发周期短。一旦有新的变异出现，使得当前已经上市的疫苗不再有效，开发针对新变异毒株的疫苗可被缩短到以数日计算。因为mRNA疫苗为合成疫苗，不需要生产灭活疫苗那样进行变异毒株的分离、培养等耗时程序，也不需要像重组基因工程疫苗那样进行繁琐的抗原蛋白质的表达。只要有新变异的序列，在现有疫苗的基础上做相应的核酸序列改变即可。
遗憾的是，所有这些信息都很难让普通百姓读到并理解。在疫情中各种复杂因素一轮轮恐吓之下，各国百姓已成惊弓之鸟，对于新冠的任何负面消息几乎都会无条件地、或条件反射般地表现出担心。
（本文作者王晨光为生物学博士，原中国医学科学院研究员、北京协和医学院教授）
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有关回应 · 2021-5-25 14:31:28

大概率有效。
这次研发的疫苗采用基因工程方法来构建，删除E基因的复制缺陷型人5型腺病毒基因组，把新冠的主要抗原（刺突蛋白S）接到这种腺病毒基因组上去，这种病毒基因组导入表达E1基因的细胞系里就可以拿到重组了冠状病毒S的腺病毒，携带这种抗原的腺病毒载体能刺激机体产生很强的体液免疫或细胞免疫。
病毒基因突变是随机的，不定向的，相对低频的，且多有害的。所以变异正好发生在刺突蛋白S上的概率很低。
这次疫苗是针对刺突蛋白S的，而刺突蛋白S又是与人体ACE2结合的部位，所以如果刺突蛋白S发生了变异，那它是否还能和ACE2结合又成了一个问题，如果变异后不能和ACE2结合，那病毒就没办法进入人体细胞，更没办法繁殖了。

新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，每一个单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD），即S蛋白与ACE2相联结的地方。
如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，那么，ACE2就是这间房屋的‘门把手’；S蛋白抓住了它，病毒从而长驱直入闯进人体细胞。[1]

最后，附上周院士的讲话。

中国科学院副秘书长、中国科学院院士周琪表示，病毒变异目前有一些报道，但变异过程需要更多的案例和深入研究。目前中国针对于病毒的变异和疫苗研发有统一部署，而且目前来看，病毒变异并没有影响到药物研发、抗体制备和疫苗制备。“我们正在积极地观测病毒变异程度，积极地布局科研项目。”[2]

参考资料
[1]西湖大学：新冠病毒表面S蛋白“劫持”人体ACE2蛋白入侵澎湃新闻2020-02-21[引]
[2]人民网：新冠病毒已变异？周琪院士：未影响药物及疫苗研发2020年03月06日[引]

有关回应 · 2021-5-25 14:31:27

近期几个疫苗都密集发布了对抗变异体的研究结果，我做一下简单汇总。

这几个疫苗分别是两个mRNA疫苗（辉瑞、Moderna）和一个重组蛋白疫苗（Novavax），而我个人认为很值得关注的一点是，三种疫苗正好采取了三种不同的研究方法。我们可以借此学习一下，研究人员是如何测试疫苗应对变异体的效果的。

1. 辉瑞疫苗
研究方法：真实世界研究

辉瑞的这项研究发表在NEJM上，从标题「Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants」就可以看出来，这项研究主要是判断辉瑞疫苗对英国变异体（B.1.1.7）和南非变异体（B.1.351）的效果的。

这项研究是在卡塔尔开展的，卡塔尔于2020年12月21日开始辉瑞疫苗的大规模接种。截至2021年3月31日，有38万人至少接种了一针疫苗，26万人已完成了两针接种。

而从2月23日至3月18日的病毒测序结果表明，卡塔尔有50.0％的病例是由B.1.351引起，有44.5％是由B.1.1.7引起。

通过卡塔尔全国的队列匹配研究（这一步很重要）发现，辉瑞疫苗对B.1.351的有效率为72.1%，对B.1.1.7的有效率为87.0%。也就是说在真实世界研究中，辉瑞疫苗对南非变异体的有效性低于英国变异体，但是仍然有效。

这里的重点是队列匹配研究。也就是按照一定条件将接种了疫苗的人跟数据库中相同属性（比如年龄、性别、工作等）但未接种疫苗的人群进行匹配，后者形成一个「对照组」，然后计算疫苗有效率。这一步是真实世界研究的关键，缺乏这个过程的话就无法评估一只疫苗的真正效力，更不能对不同疫苗进行横向对比。

2. Moderna疫苗
研究方法：血清学试验

Moderna的这项研究结果在官网公布了，并计划发表在BioRxiv上。这是一项体外的假病毒中和试验（Pseudovirus neutralization, PsVN）。

先说一下什么是假病毒中和试验。大家知道新冠病毒主要通过表面的S蛋白，与人体细胞受体ACE2结合后进入细胞。所以S蛋白是治疗性中和抗体的主要靶标，也是疫苗设计的重点。而将慢病毒载体（比如水疱性口炎病毒VSV）的包膜蛋白用新冠病毒的S蛋白替换，可以制作成模拟新冠病毒感染的假病毒，在通过检测假病毒感染细胞的程度（一般用荧光法），就可以判断出药物或者疫苗的效力了（转自金斯瑞）。

在Moderna的试验当中，使用到了三种疫苗，分别是mRNA-1273（也就是现在获批的那个疫苗，一代目）、mRNA-1273.351（针对南非变异体B.1.351的增强版，一代目补丁包）和mRNA-1273.211（双价疫苗，一代目:一代目补丁包=50:50）。

PsVN的研究显示，在接种一代目6~8月后，尽管志愿者血清针对野生型病毒株的中和抗体效价仍然很高，有37/40名志愿者可检测到，但是对B.1.351和P.1（巴西变异体）的中和效价却很低（约一半志愿者低于检测极限）。而在补种一代目或者一代目补丁包后，志愿者血清无论针对野生型、B.1.351还是P.1的中和抗体几何平均滴度（GMT）都激发到最初接种时的峰值甚至更高水平。

安全性方面，接种第三针的不良反应和之前第二针时出现的基本相当。与使用一代目作为加强针对比，使用补丁包作为加强针针对B.1.351产生的中和抗体效价更高，第三针接种一代目的GMT是864，接种补丁包的GMT是1400。

Moderna这个PsVN的研究表明，针对变异体开发专门的补充疫苗，以及是否需要打第三针增强免疫，有可能会是各国下一步疫苗研发的重点。

3. Novavax疫苗
研究方法：II/III期临床试验

Novavax也在NEJM上发表了南非II期临床试验的数据（II期和III期中期结果几个月前就公布了，只是没有发表在期刊上）。该临床试验入组了6324名志愿者，其中有4387名志愿者接种了至少一针疫苗或者安慰剂。中期研究结果发现，在完成两针疫苗接种的志愿者中15人感染，安慰剂组则是29人感染，计算出疫苗有效率为49.4%。

进一步区分HIV阴性和阳性志愿者，在HIV阴性志愿者（约94%）中，疫苗有效率为60.1%。对41个病毒样本进行测序，有38个（92.7%）是B.1.351，而疫苗在HIV阴性志愿者身上对B.1.351的有效率为51.0%。

相比于前面两种研究方法，我认为Novavax疫苗这个结果所采用的的研究方法可靠性是最高的。因为临床试验是严格设计的，最大程度减少了干扰因素。而真实世界研究无法做到随机分组，主动去打疫苗的人可能是更加注重防护的人，疏于防护的人可能迟迟不愿接种，但后者往往才是病毒传播的主力军。

有些真实世界研究的疫苗有效率高于III期临床试验，这说明一点，那就是疫苗可能没有打在最应该打的人身上。换句话说，那些主动去接种疫苗的人，即便他们不接种疫苗，感染率可能也会大大低于那些不愿接种疫苗的人，这一点在欧美国家更为显著。

所以，真实世界研究结果可以给我们很有价值的参考，但真实世界的「有效率」，还真不一定是真实有效率。这句话你仔细体会一下。

说回Novavax的临床试验。我们结合Novavax之前公布的数据，可以发现在不同的临床试验、针对不同的变异体中，疫苗的有效率呈现明显不同。

从原始毒株的96%有效率，到B.1.117的86%有效率，再到B.1.351的51%有效率，可见B.1.351对疫苗的抵抗能力还是远远强于其他变异体的。因此目前Novavax也在进行加强针的临床试验，血清学研究（同Moderna那个）测试了在首针接种42周后接种第三针（boost）的效果，采用的加强针是专门针对B.1.351的疫苗（3μg B.1.351 rS + 50μg Matrix-M）。

研究结果显示，加强针可以激发出非常高的中和抗体效价，甚至比之前完整接种后的峰值还高出一个数量级。

所以，我们综合辉瑞、Moderna和Novavax最近发布的研究结果，可以发现：

-疫苗接种后，效果可以长时间维持；
-某些特定变异体会导致疫苗效力大幅降低，但是疫苗仍然有效；
-针对特定变异体，独立开发新的疫苗和加强接种可能是有必要的。

还是那句话，不需要过于担心变异体。病毒突变是我们无法阻止的，但我们对疫苗的研发和改进也是不断进行的。

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