日本科学家又获诺奖：清华董晨评论

　　作品来源：《知识分子》
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　　获奖理由：他们通过抑制免疫负调节机制，发现了新的癌症治疗方法。
　　【摘要】昨天，饶毅在其微信发表短文：1901年的第一次诺奖就欠日本科学家一个奖。今天诺奖再度落免疫学领域。免疫学家，清华大学医学院院长告诉我们为什么日本应该获得诺奖。
詹姆斯·P·艾利森是谁？
　　撰文 | 王贝宁
　　艾利森在德克萨斯大学奥斯汀分校，于1969年和1973年，分别获得微生物学学士和生物学博士学位。1974至1977年间，艾莉森在斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）完成博士后工作。2015年，他因“发现并发展了一种单克隆抗体疗法，促进免疫系统对抗癌症”获得拉斯克临床医学奖。
　　获奖传奇
　　T细胞是人体内一种免疫细胞，它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体（如细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的“免疫监视员”，能够及时发现并清除体内的异常细胞（如癌变的细胞），将某些疾病（如恶性肿瘤）扼杀在摇篮中。
　　恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往被抑制的，使肿瘤能够发展、扩散。T细胞能够发现异常信号，是因为它表面一种名为CD28的分子。该分子能与异常细胞表面的分子进行识别并结合，从而启动细胞内一系列反应，激活T细胞的免疫“杀伤”功能。在证实CD28分子在免疫激活中的重要作用之后，科学家们又发现，被激活的T细胞表面还有一个与CD28结构十分相似的蛋白——细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）。“结构决定性质”，CTLA-4的作用是不是也和CD28类似呢？
　　20世纪90年代，总结前人的研究后，詹姆斯·P·艾利森意识到，恰恰与它的兄弟CD28相反，CTLA-4可能起着免疫抑制的作用。同期，杰弗里·布鲁斯通与克雷格·B·汤普森组成的合作团队也想到了这一点。
　　1994年和1995年，布鲁斯通和艾利森各自通过研究，阐述了CTLA-4能够抑制T细胞活化。同年，华裔科学家麦德华（Tak Wah Mak）和美国免疫学家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分别在小鼠中敲除CTLA-4基因，发现小鼠在出生几周后，就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”而死亡，从而更加证实了布鲁斯通和艾利森的发现。
　　此前，恶性肿瘤的治疗主要集中在手术切除和通过药物、放射线杀死肿瘤细胞上，而麦德华和夏普的实验为艾利森提供了新的灵感：如果抑制CTLA-4的免疫抑制信号，也许就能重新活化T细胞，重启T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
　　于是，艾利森和实验室的博士后戴纳·利奇(Dana Leach)设计出抗CTLA-4分子的抗体，将其注射入患有肿瘤的小鼠体内，期待其能与CTLA-4分子结合，“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。
　　结果不出所料：小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了。此外，由于免疫系统具有“免疫记忆”功能，注射了抗CTLA-4抗体的小鼠拥有了对肿瘤的记忆：即使2个月后再向小鼠体内注射肿瘤细胞，免疫系统也能对其产生攻击。看来，通过激活免疫系统来治疗肿瘤的新思路是可以行得通的！
　　备受鼓舞的艾利森迫不及待地想在真正的肿瘤患者身上使用这种治疗。经过2年多的努力游说，终于有一家生物技术公司Medarex接受了免疫疗法——这一在当时看来非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的CTLA-4单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。
　　2010年，伊匹单抗的第一个III期临床试验结果公布：与传统疗法相比，伊匹单抗能将晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活时间从6.4个月延长到10个月（P